成人遺傳性髓系惡性腫瘤異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)后探索

近年來，人們對(duì)遺傳性造血系統(tǒng)惡性腫瘤（HHM）的認(rèn)識(shí)逐漸增多，目前已確定＞20個(gè)基因的有害突變是髓系和淋巴系惡性腫瘤的驅(qū)動(dòng)因素。在骨髓增生異常綜合征（MDS）患者中，25%的兒科患者存在致病性/可能致病性（P/LP）種系突變，19%的18-40歲患者存在P/LP種系突變。

造血干細(xì)胞移植（HSCT）是可治愈髓系惡性腫瘤的方法。但是，關(guān)于HSCT后HHM患者結(jié)局的數(shù)據(jù)有限。美國和澳大利亞研究者開展了一項(xiàng)回顧性研究，通過全面的臨床和基因組數(shù)據(jù)，研究了一個(gè)大型國際髓系HHM隊(duì)列患者接受HSCT后的臨床結(jié)局。

研究方法

研究者對(duì)美國和澳大利亞的472例髓系惡性腫瘤患者進(jìn)行回顧性分析。

研究結(jié)果

01患者臨床特征

472例髓系惡性腫瘤患者進(jìn)行了種系基因突變檢測，26%的患者存在有害的種系突變。P/LP CHEK2突變?cè)诿绹?duì)列中最常見，P/LP DDX41突變?cè)诎拇罄麃嗞?duì)列中最常見。攜帶P/LP種系DDX41突變的患者年齡比P/LP種系CHEK2突變、其他P/LP種系突變或無種系突變的患者年齡大（中位數(shù)，67 vs 62、61、66歲；P=0.002）。攜帶P/LP種系DDX41突變的患者中，53%的患者一級(jí)親屬患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤（HM），比例高于其他組（41%、16%、19%；P=0.001）。

共有161例患者（34%）接受了異基因HSCT，包括35例攜帶P/LP種系DDX41突變患者中的21例（60%），22例攜帶P/LP種系CHEK2突變患者中的7例（32%），63例攜帶其他P/LP種系突變患者中26例（41%），351例未攜帶P/LP種系突變患者中的107例（31%）。表1總結(jié)了患者的診斷疾病情況、供體類型、HSCT時(shí)的疾病狀況（緩解vs活動(dòng)性疾?。?、預(yù)處理方案和預(yù)處理強(qiáng)度等。所有供體干細(xì)胞均來自外周血。

02HSCT后結(jié)局分析

通過比較4組患者的急性GVHD（aGVHD）發(fā)生率，攜帶P/LP種系DDX41突變的患者嚴(yán)重（III-IV級(jí)）aGVHD發(fā)生率高于攜帶P/LP CHEK2突變患者、其他種系突變患者及沒有種系突變的患者（38% vs 0%、12%、9%；P=0.002）（圖1A-C）。攜帶P/LP種系DDX41突變的患者中有三分之一患者出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道GVHD，而其他組＜10%（P＜0.001，圖1D）。攜帶P/LP種系DDX41突變的患者中有33%發(fā)生中至重度慢性GVHD（cGVHD），相比之下，攜帶P/LP種系CHEK2突變的患者中有29%，攜帶其他P/LP種系突變的患者中有4%，沒有種系突變的患者中有10%發(fā)生中至重度cGVHD（P=0.008，圖1E-F）。

圖1

在攜帶P/LP種系DDX41突變的患者中，5例HSCT后接受環(huán)磷酰胺治療的患者無一例出現(xiàn)嚴(yán)重aGVHD，而接受其他GVHD預(yù)防方案的患者中有53%（8/15）的患者出現(xiàn)嚴(yán)重aGVHD（P=0.03）。為了調(diào)整已知GVHD風(fēng)險(xiǎn)因素的影響，研究者們進(jìn)行了多變量logistic回歸分析（圖1G-H）。種系DDX41突變狀態(tài)是所有級(jí)別aGVHD（比值比[OR]：4.76，范圍：1.27-17.9；P=0.01）和II-IV級(jí)aGVHD（OR：4.84，范圍：1.54-15.1；P=0.006）的獨(dú)立預(yù)測因素。HSCT后使用環(huán)磷酰胺與aGVHD發(fā)生減少相關(guān)。

研究結(jié)論

本研究結(jié)果表明，對(duì)于種系DDX41突變相關(guān)的HHM，HSCT后嚴(yán)重的GVHD是影響移植后結(jié)局的重要因素，HSCT后使用環(huán)磷酰胺可減少嚴(yán)重GVHD發(fā)生率。若在其他隊(duì)列中進(jìn)一步證實(shí)這些結(jié)果，可擴(kuò)大引起HHM致病突變的基因突變譜，并支持針對(duì)性制定干預(yù)措施。