生命“起源”之干細胞，直擊疑難雜病
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文陳根
諾貝爾獎獲得者詹姆斯羅斯曼曾說：“21世紀是細胞治療的時代。”
細胞是奇妙的，從1677年荷蘭科學家安東尼列文虎克第一次真正觀察到活細胞以來，細胞生物學就經(jīng)歷了飛速的發(fā)展。隨著細胞中的生活物質(zhì)一一被發(fā)現(xiàn)，人們開始利用細胞，改造細胞，生產(chǎn)有價值的工農(nóng)業(yè)產(chǎn)品，為人類生活和健康服務。其中，作為細胞之首的干細胞受到了舉世矚目。
干細胞在一定條件下可以分化成多種功能細胞，具有修復各種組織功能和再生器官的能力，也被醫(yī)學界稱為“萬能細胞”。不論是對于遺傳病還是現(xiàn)代流行病，是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟器官，還是皮膚肌理，干細胞都被認為是一種極具潛力的新型“遺傳性”資源。可以說，干細胞不僅僅是生物科研的珍貴資源，更是人類克服疑難雜癥的終極想象。
生命的起源
干細胞的“干”，即“樹干”“起源”之意。樹枝、葉子、花、果實等都是從樹干發(fā)育分化來的，樹干是它們的起源。同樣，干細胞也是其他所有細胞的來源。
眾所周知，人類生命都從受精卵分裂分化而來，隨著分化的深入，細胞逐漸喪失了自我更新和多向分化的能力，這就是為什么老人難以和年輕人具有一樣的活力和可能性。在人體內(nèi)，細胞的壽命不都是均等的，人腸粘膜上皮細胞的壽命大約只有三天，而人卵細胞的壽命能達到五十年。
生命活動必須依靠這些細胞的工作，這意味著，這些細胞能夠被源源不斷的提供。干細胞就是這樣一群始終保持著自我更新和分化的能力的細胞，它們永遠年輕，始終能夠不斷的自我更新并分化成各種各樣的成熟細胞。但是，和植物細胞大多能夠通過脫分化再次獲得分化的能力不同，動物細胞很難通過體細胞獲得具有分化能力的細胞。因此，長期以來，科學家一直在努力尋找具有特定分化能力的干細胞，并用于臨床研究和治療。
干細胞的研究開始于20世紀60年代。1963年，加拿大科學家McCulloch和Till首次證明血液中存在干細胞，并發(fā)現(xiàn)造血干細胞能分化成數(shù)百種不同類型的人體組織細胞。而從1968年，造血干細胞被應用于第一例骨髓移植手術(shù)開始，干細胞醫(yī)療技術(shù)應用就開始快速發(fā)展。
1981年，Kaufman和Martin從小鼠胚泡內(nèi)細胞群分離出胚胎干細胞，并建立了胚胎干細胞適宜的體外培養(yǎng)條件，培育成干細胞系。1998年，美國科學家發(fā)現(xiàn)了可以分離、在體外培養(yǎng)的人類胚胎干細胞，但倫理問題一度受到質(zhì)疑。
1999年，干細胞療法因其光明治療前景被 Science 列為當年十大科學成就之首。隨后在2006年，日本京都大學教授山中伸彌首次通過基因技術(shù)得到了誘導性多能干細胞，不僅有望避開倫理問題，還因此獲得了諾貝爾獎。
自此，干細胞就逐步成為了生物醫(yī)學領(lǐng)域的一大熱點，無數(shù)國內(nèi)外的科學家爭先恐后地在醫(yī)學各個領(lǐng)域研究干細胞的生理機制和應用前景。按照來源，干細胞可以被分為胚胎干細胞、成體干細胞以及多能干細胞。
其中，胚胎干細胞來源于早期胚胎，具有很強的增值能力、分化能力，但卻面臨著一系列倫理問題，各國政府對相關(guān)研究的規(guī)定和政策一直起起伏伏。此外，來源于異體會產(chǎn)生很大的排異反應，細胞系在傳代培養(yǎng)的過程中有些形狀會發(fā)生改變。
成人干細胞較為容易獲取，不存在倫理問題，也不存在組織相容性，理論上致瘤風險很低。只是，成體干細胞的分離和體外培養(yǎng)目前尚未全部解決，在一些遺傳缺陷疾病中，遺傳錯誤可能會出現(xiàn)在病人中，這樣的干細胞并不適合移植。
而自多能干細胞發(fā)現(xiàn)以來，由于其在干細胞中獨特的優(yōu)勢，使其立刻成為干細胞領(lǐng)域研究的熱點。基因重編后產(chǎn)生的多能干細胞雖然避免了倫理學問題，也不存在組織相容性問題，但重編效率低下并且存在誘導突變的可能，依然是困擾著科學家的難題。
雖然目前看起來，干細胞的治療技術(shù)并不成熟，但是由于其具有自我更新能力、多向分化潛能和高度增殖能力等多種生物學特性，依然被人們寄予了極高的治療期望。
直擊疑難雜病
與傳統(tǒng)的治療不同，干細胞的臨床研究，往往直擊那些棘手或療效不佳的疑難雜病。其中，干細胞移植治療是最為耳熟能詳?shù)母杉毎委熂夹g(shù)。干細胞移植通過將特定的干細胞移植到患者體內(nèi)，重啟病人機體自身的修復和再生能力。
并且，干細胞移植治療的臨床應用廣泛，涉及血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、抗衰老以及其他臨床研究領(lǐng)域，這是其他任何一種藥物都無法媲美的。
首先，凡是原發(fā)于造血系統(tǒng)的疾病，或影響造血系統(tǒng)并伴有血液異常改變，以貧血、出血、發(fā)熱為特征的疾病的血液系統(tǒng)疾病，為了讓病重患者盡快恢復造血功能，挽救生命，就需要移植造血干細胞。造血干細胞移植是治療血液系統(tǒng)疾病的安全有效方法。
美國莫菲特癌癥中心Anasetti博士等研究人員曾開展了一項期、隨機、多中心臨床試驗，比較非親緣供者外周血干細胞移植和骨髓移植的2年生存率。共有551例白血病患者，按1：1的比例隨機分組分別接受外周血干細胞移植或骨髓移植。結(jié)果顯示，外周血組2年總生存率為51%，與之相比骨髓移植組則為46%。研究人員發(fā)現(xiàn)，外周血組和骨髓移植組的總移植失敗率分別為3%和9%。
由解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院與國家干細胞工程技術(shù)研究中心合作的研究表明，低強度預處理的半相合造血干細胞與臍帶間充質(zhì)干細胞聯(lián)合移植治療重型再生障礙性貧血可以顯著提高療效，同時降低并發(fā)癥的發(fā)生。
其次，干細胞還可以分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，使損傷的神經(jīng)軸突、多種胞外基質(zhì)和髓鞘再生，保持神經(jīng)纖維功能的完整性。因此，干細胞技術(shù)在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病上也獲得了眾多關(guān)注。
比如，研究人員曾對20例脊髓損傷的患者進行了間充質(zhì)干細胞移植治療，結(jié)果顯示患者感覺、運動、自主神經(jīng)功能都得到了明顯改善。Honmou等報道的腦卒中患者臨床試驗發(fā)現(xiàn)，自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植1周后可以縮小約20%的病灶體積，移植組患者有不同程度的神經(jīng)功能恢復。
近年來，關(guān)于充質(zhì)干細胞治療大鼠型糖尿病方面也取得了重要進展。火箭軍總醫(yī)院組織工程與再生醫(yī)學實驗室通過尾靜脈、肝門靜脈以及腎包膜下的移植治療實驗，發(fā)現(xiàn)人羊膜間充質(zhì)干細胞可以明顯降低糖尿病大鼠的血糖水平，減輕糖尿病癥狀，通過體內(nèi)定位跟蹤發(fā)現(xiàn)干細胞可以歸巢于胰腺損傷部位，進行胰島修復，所有患糖尿病的大鼠均得到了有效治療。目前，臨床研究正在進一步進行。
還有越來越多的科學家研究將干細胞用于整形美容與抗衰老方面。在整形美容外科手術(shù)中，一些干細胞可以直接替代人工假體美化患者的身體及面部輪廓，對于脂肪移植、疤痕、除皺紋等也有較好的治療效果。干細胞用于整形美容的優(yōu)勢是，吸收率低，成活率高，且效果較持久。現(xiàn)在，干細胞代替人工假體成為填充劑的趨勢正在顯現(xiàn)。
此外，隨著基因治療和基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)，經(jīng)過改造的干細胞衍生物正在作為新一代干細胞被應用于各種研究和治療，其功能、特異性和反應性都比天然細胞更好。
在腫瘤治療方面，新一代干細胞可提供長期抗原特異性免疫，且通過細胞分化可為腫瘤患者提供現(xiàn)成的抗原特異性免疫治療。在組織修復方面，干細胞可通過表達神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗炎細胞因子或血管生成因子，以促進因損傷或疾病而受損的組織的愈合和恢復。在遺傳性疾病中，干細胞則被用于糾正致病突變。
干細胞開發(fā)經(jīng)歷曲折
干細胞領(lǐng)域在過去的60年里發(fā)展迅速，追隨干細胞研究的熱潮，許多與干細胞相關(guān)的抗衰老等內(nèi)容充斥各類商家和媒體，給予人們無盡的想象空間。
然而，在這些動聽的“神話”故事中，虛妄常常多過真實。過去在國內(nèi)，“10萬元一針干細胞注射”的騙局從三甲醫(yī)院到美容院、小診所所謂干細胞治療中心遍地泛濫，讓人們對干細胞療法也產(chǎn)生諸多懷疑。
國際頂刊《自然》曾經(jīng)兩次報道中國的干細胞亂象，而在中國衛(wèi)生部加大力度禁止臨床使用未經(jīng)批準的干細胞治療三個月后，一項調(diào)查顯示，國內(nèi)的一些企業(yè)或者診所依然在向患者收取數(shù)千美元的治療費用，這些診所在網(wǎng)站推廣治療帕金森病、糖尿病和自閉癥等嚴重疾病，并吸引數(shù)以千計的海外醫(yī)療游客。
直到2012年，全國政協(xié)委員、遼寧省糖尿病治療中心院長馮世良在全國兩會的提案中直指干細胞行業(yè)的管理問題，至此，國家衛(wèi)生部和藥監(jiān)總局對干細胞藥物研發(fā)由規(guī)范整頓變?yōu)槿娼型！?004-2012年間藥監(jiān)局受理的10項干細胞新藥注冊申請全部被清零，干細胞藥物開發(fā)回到原點。
不可否認，干細胞作為新生的產(chǎn)業(yè)，一誕生就承載著人們無限希望，追捧和降溫都是干細胞研究中不可避免的一個階段。很快，國家就重新對干細胞療法的研究做出了新的回應與監(jiān)管。
除了規(guī)范與監(jiān)管政策的出臺外，從2015年至今，國家各部委相繼出臺了一系列支持干細胞技術(shù)研發(fā)與轉(zhuǎn)化的政策及技術(shù)指導文件，旨在推動干細胞技術(shù)研發(fā)及臨床轉(zhuǎn)化。2015年，我國首個針對干細胞臨床研究進行管理的規(guī)范性文件《關(guān)于開展干細胞臨床研究機構(gòu)備案工作的通知》出臺。
2016年，國家更是將干細胞納入《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》以及《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》，并由上至下，從國家層面到地方政府，陸續(xù)且密集地出臺了一系列政策支持干細胞研究以及干細胞產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。
據(jù)統(tǒng)計，“十三五”以來，中央財政已經(jīng)連續(xù)3年撥款總計20億元支持“干細胞及轉(zhuǎn)化研究”重點專項。來自國家的認可與支持對干細胞領(lǐng)域無疑是重要的發(fā)展信號。它強有力地推動著醫(yī)療、預防醫(yī)學、保健等行業(yè)發(fā)生了前所未有的革命。現(xiàn)在，干細胞治療比以往的任何時候都更加謹慎，卻也更加成功。
細胞是奇妙的，人類生命源于細胞，也終于細胞。正如霍金曾感嘆：“我窮盡一生探究宇宙奧秘，不過另有一個宇宙同樣叫我好奇，這個宇宙藏在我們身體內(nèi)——人類自身的細胞星系”。醫(yī)學新時代里，人體任何疾病或許都能醫(yī)治，而醫(yī)治的前提就是人們體內(nèi)那些擁有異能的珍貴細胞——干細胞。
