X-連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)，又名先天性無丙種球蛋白血癥或Bruton病，為X連鎖隱性遺傳，原發(fā)性B細(xì)胞缺陷的典型代表，其缺陷在X染色體的長臂(Xq21.3—22)，由于編碼Bruton酪氨酸激酶(Btk)的基因缺失或突變，使B細(xì)胞發(fā)育停滯于原B細(xì)胞和前B細(xì)胞階段所致。臨床特征為自幼發(fā)現(xiàn)反復(fù)嚴(yán)重的細(xì)菌感染和血清免疫球蛋白顯著減少或測不出。本病僅見于男孩。

這里需要了解兩個額外的概念，一個是原發(fā)性/先天性免疫缺陷病，另一個是無丙種球蛋白血癥。

X-連鎖無丙種球蛋白血癥

原發(fā)性/先天性免疫缺陷病(primary immunodeficiency，PID)是一類由于基因缺陷導(dǎo)致免疫器官、免疫細(xì)胞及免(QQ:914935817)疫活性分子(免疫球蛋白、細(xì)胞/趨化因子、補體和細(xì)胞膜表面分子)發(fā)生1個或多個要素缺陷，最終導(dǎo)致機體免疫功能異常的一組臨床綜合征。多數(shù)為單基因缺陷，常發(fā)生在嬰幼兒，出現(xiàn)反復(fù)感染，嚴(yán)重威脅生命。

無丙種球蛋白血癥(Agammaglobulinemia)是一種原發(fā)性體液免疫缺陷病，是由于B淋巴細(xì)胞發(fā)育障礙所致, 從而導(dǎo)致血清免疫球蛋白水平降低或缺失，感染易感性增加。大多數(shù)為X性聯(lián)無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia , XLA),又稱Bruton病，是由于Bruton酪氨酸激酶(BTK)的基因突變引起的。

在出生4～6個月以后，來自母(QQ:914935817)體的IgG的保護(hù)作用消失，患兒開始反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重的化膿性細(xì)菌感染，尤其是上呼吸道及下呼吸道感染，常見支氣管炎、肺炎、中耳炎等，亦可發(fā)生腦膜炎、骨髓炎及化膿性關(guān)節(jié)炎等。患兒外周淋巴組織發(fā)育不良，扁桃體和腺體很小或缺如，雖反復(fù)發(fā)生感染，淺表淋巴結(jié)及脾臟均不能觸及。

X-連鎖無丙種球蛋白血癥的癥狀

在出生后頭兩年內(nèi)受影響的男性嬰兒中，反復(fù)嚴(yán)重的細(xì)菌感染，感染部位主要包括呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中以呼吸道感染最為常見，常見病原菌包括流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和假單胞菌屬細(xì)菌等。另外，XLA患兒容易出現(xiàn)中耳炎、慢性鼻竇炎、營養(yǎng)不良、貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、生長激素缺乏癥及甲狀腺(QQ:914935817)激素紊亂等并發(fā)癥狀。約10%-25%的個體出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥，通常與假單胞菌或葡萄球菌敗血癥有關(guān)。

丙種球蛋白替代療法 ：靜脈滴注丙種球蛋白每月1次，每次0.4g～0.8g/kg，或每2周0.20g～0.40g/kg，以維持血清IgG的低谷水平于3.0g～4.0g/L。肌內(nèi)注射丙種球蛋白雖亦可達(dá)到替代療法的目的，但因注射量大，易發(fā)生局部并發(fā)癥，故以靜脈滴注治療為好。需要長期維持輸注丙種球蛋白，以預(yù)防和治療感染為主。

骨髓移植：通過骨髓移植，可以讓重建病人的免疫系統(tǒng)后就可以有自身合成丙種球蛋白。但需要一定的經(jīng)費,同時也需要有免疫功能正常的供者。

X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)是常見的原發(fā)性免疫缺陷病之一。其病因是Bruton酪氨酸激酶(BTK)基因突變，導(dǎo)致外周血成熟B細(xì)胞明顯減少或缺如，產(chǎn)生無丙種球蛋白血癥。Btk基因位于Xq21.3-22，長度為37kb，包括19個外顯子，該基因編碼的蛋白含有5個功能區(qū)，分別為PH、TH、SH2、SH3和SH1。Btk基因突變影響B(tài)ruton酪氨酸激酶活性，使B淋巴細(xì)胞分化成熟障礙，無法由前B淋巴細(xì)胞分化為未成熟B淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致外周血成熟B淋巴細(xì)胞和組織漿細(xì)胞缺失或數(shù)量減少，繼而導(dǎo)致免疫球蛋白合成不足，使機體發(fā)生免疫缺陷。

Btk為一種信號分子，主要表達(dá)在所有B細(xì)胞及中性粒細(xì)胞上。在B(QQ:914935817)細(xì)胞正常發(fā)育過程中，前B細(xì)胞受體與Btk偶聯(lián)，通過Btk轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，使前B細(xì)胞發(fā)育為成熟B細(xì)胞。

因此，X-連鎖低丙種球蛋白血癥的患兒臨床上多以反復(fù)化膿性細(xì)菌感染為特征，其免疫學(xué)特征主要包括：血清中各類免疫球蛋白水平明顯降低或缺失，對抗原刺激不能產(chǎn)生抗體應(yīng)答，血循環(huán)中B細(xì)胞數(shù)目減少，淋巴結(jié)及淋巴組織缺乏生發(fā)中心和淋巴濾泡，T細(xì)胞數(shù)量及功能正常。

此外，前B細(xì)胞受體(pre-B cell receptor , pre-BCR), 包括了μ重鏈 、替代輕鏈(S LC)成分λ5/14.1、Igα異常，或者B細(xì)胞連接蛋白( BLNK)基因突變，均可引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞發(fā)育障礙，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞缺陷。

X-連鎖無丙種球蛋白血癥X連鎖遺傳概率

X-連鎖無丙種球蛋白血癥為X連鎖隱形遺傳，大致有如下規(guī)律:

可以通過BTK基因檢測進(jìn)行遺傳病篩查，也為后代的優(yōu)生優(yōu)育提供了遺傳咨詢依據(jù)。如果想避免避免將致病基因遺傳給下一代，可以通過三代試管嬰兒技術(shù)，在制備胚胎時有效篩別(QQ:914935817)。

三代試管嬰兒技術(shù)，在傳統(tǒng)試管嬰兒基礎(chǔ)上，加入了染色體篩查。在胚胎移植前，通過染色檢測，篩選出優(yōu)質(zhì)胚胎，確保嬰兒不再患有染色體疾病(包括XLA和其他染色體綜疾病)，從而提升試管成功率。尤其適用于伴侶雙方中至少一人患有染色體遺傳病(或為該類遺傳病的攜帶者)以及已經(jīng)生育過XLA孩子的家庭。